Nowe badania ujawniają kluczowy powód, dla którego leczenie raka nie jest skuteczne u wszystkich pacjentów: leki gromadzą się nierównomiernie w guzach, często zatrzymując się w komórkowych „centrach recyklingu” zwanych lizosomami. To odkrycie wyjaśnia, dlaczego niektóre komórki nowotworowe otrzymują śmiertelną dawkę leku, podczas gdy inne są ledwie dotknięte, nawet jeśli pacjenci otrzymują takie samo leczenie.
Problem współczesnych leków przeciwnowotworowych
Ostatnie postępy w leczeniu raka, w tym leki takie jak inhibitory PARP (skutecznie stosowane w leczeniu raka jajnika), poprawiły wyniki. Jednakże znaczna liczba pacjentów albo nie reaguje na te leki, albo z czasem rozwija się oporność. Kluczowym pytaniem jest nie tylko czy lek dociera do guza, ale także w jaki sposób rozprzestrzenia się w obrębie guza i poszczególnych komórek nowotworowych.
Naukowcy z Imperial College London zaobserwowali ten proces bezpośrednio, wykorzystując cienkie skrawki prawdziwych ludzkich guzów jajnika zakonserwowanych żywcem w laboratorium. Traktując te „eksplanty” inhibitorami PARP, badacze byli w stanie śledzić przepływ leków przez rzeczywistą tkankę nowotworową.
Mapowanie dystrybucji leków przy użyciu zaawansowanego obrazowania
Zespół zastosował dwie potężne techniki do wizualizacji absorpcji leków: obrazowanie spektrometrią mas (w celu określenia miejsc gromadzenia się narkotyków) i transkryptomika przestrzenna (w celu pomiaru aktywności genów w regionach bogatych i ubogich w narkotyki). Wyniki wykazały ogromną zmienność w dystrybucji leku, nawet wśród pacjentów otrzymujących tę samą dawkę.
“Nowym aspektem tego badania było zastosowanie obrazowania spektrometrią mas do bezpośredniego pomiaru i wizualizacji wychwytu leku przez tkankę nowotworową pacjenta. Dzięki przestrzennemu mapowaniu cząsteczek leku mogliśmy wskazać regiony o wysokiej i niskiej zawartości leku oraz porównać ekspresję genów z tego samego skrawku tkanki za pomocą transkryptomiki przestrzennej.” – Doktor Zoe Hall
Lizosomy: ukryte zbiorniki leków
W badaniu zidentyfikowano lizosomy jako kluczowych graczy w tym nierównym rozmieszczeniu. Te struktury komórkowe są zaprojektowane tak, aby rozkładać odpady, ale niektóre inhibitory PARP utkną w nich, zamieniając je w zbiorniki o powolnym uwalnianiu.
Oznacza to, że niektóre komórki nowotworowe są poddawane długotrwałemu działaniu leku, podczas gdy inne pozostają w dużej mierze niezmienione. Badanie wykazało, że efekt ten był większy w przypadku niektórych leków (takich jak rucaparyb i niraparyb) niż innych (takich jak olaparyb).
“Byliśmy zaskoczeni dużą zmiennością w akumulacji leku na poziomie pojedynczych komórek. Ta zmienność wynikała z akumulacji leków w lizosomach, które pełnią rolę rezerwuarów, zwiększając ekspozycję leku na komórki nowotworowe poprzez przechowywanie i uwalnianie leku w razie potrzeby.” – Doktor Carmen Ramirez Moncaya
Implikacje spersonalizowanego leczenia raka
Inhibitory PARP są już stosowane w leczeniu raka jajnika, piersi i prostaty, a trwają badania nad innymi typami nowotworów. Zrozumienie sposobu przechowywania leków w komórkach może prowadzić do bardziej spersonalizowanych terapii, które maksymalizują skuteczność i minimalizują oporność.
Naukowcy mają nadzieję zidentyfikować w nowotworze pacjenta biomarkery, które pozwolą przewidzieć sposób dystrybucji leków, co umożliwi im odpowiednie dostosowanie terapii.
Przyszłe badania skupią się na interakcji dostarczania leku przez krwioobieg, strukturze nowotworu i magazynowaniu lizosomalnym u prawdziwych pacjentów. Ma to kluczowe znaczenie, ponieważ nowotwory w organizmie mają zaśmiecone naczynia krwionośne, co może pogorszyć nierównomierną dystrybucję leków.
Badanie to podkreśla złożoność leczenia raka i potrzebę stosowania medycyny precyzyjnej. Zajmując się pierwotnymi przyczynami nieskuteczności leków, naukowcy mogą zbliżyć się do skuteczniejszych metod leczenia wszystkich pacjentów.
Badanie zostało sfinansowane przez Medical Research Council, Cancer Research UK, Integrative Toxicology Training Partnership i Victoria’s Secret Global Women’s Cancer Fund.
