Onderzoekers van het MIT hebben een baanbrekende benadering van kankerimmunotherapie ontwikkeld door zich rechtstreeks te richten op de op suiker gebaseerde mechanismen die tumoren gebruiken om het immuunsysteem te omzeilen. De nieuwe techniek, gecentreerd rond moleculen genaamd ‘AbLecs’ (antilichaam-lectine-chimaera’s), verwijdert effectief een kritische ‘rem’ die kankercellen uitoefenen op immuunreacties, waardoor bestaande en toekomstige immuuntherapieën mogelijk veel effectiever worden.
Hoe kanker de immuniteit ontwijkt
Het kernprobleem bij de behandeling van kanker is vaak niet de afwezigheid van een immuunrespons, maar de onderdrukking ervan. Tumoren maken actief gebruik van meerdere strategieën om te voorkomen dat immuuncellen – zoals T-cellen, macrofagen en natural killer (NK)-cellen – deze herkennen en vernietigen. Een van de meest veelbelovende, maar tot nu toe onderbelichte mechanismen betreft interacties tussen suikermoleculen (glycanen) op kankerceloppervlakken en receptoren op immuuncellen.
In het bijzonder vertonen kankercellen vaak ongebruikelijke glycanen die siaalzuur bevatten. Wanneer deze zich binden aan Siglec-receptoren op immuuncellen, activeren ze een dempende route die voorkomt dat het immuunsysteem aanvalt. Dit is analoog aan de bekende PD-1/PD-L1-controlepostblokkade, maar werkt via een andere biologische route. Bestaande checkpointremmers richten zich op PD-1/PD-L1, en hoewel ze voor sommigen effectief zijn, zien veel patiënten weinig tot geen voordeel.
De AbLec-oplossing: precisie combineren met kracht
Het MIT-team, onder leiding van Jessica Stark, heeft een belangrijke beperking opgelost bij het rechtstreeks richten op de interactie tussen Siglec en siaalzuur: lectines (eiwitten die aan suikers binden) missen doorgaans de noodzakelijke kracht om zich effectief op kankercellen te accumuleren. Hun oplossing? Fuseer lectines met antilichamen.
De resulterende AbLec-moleculen maken gebruik van de uiterst nauwkeurige targeting van antilichamen om lectines rechtstreeks aan tumoren af te leveren. Eenmaal gehecht blokkeert de lectine de binding van siaalzuur aan Siglec-receptoren, waardoor de immuunrem wordt opgeheven en immuuncellen kunnen aanvallen. Het ontwerp is modulair, wat betekent dat verschillende antilichamen kunnen worden ingewisseld om verschillende soorten kanker aan te pakken, en dat verschillende lectines kunnen worden gebruikt om zich op andere immunosuppressieve glycanen te richten.
Veelbelovende resultaten in diermodellen
In laboratoriumtests en diermodellen toonde AbLecs een duidelijk voordeel ten opzichte van traditionele antilichaamtherapie. Muizen met longmetastasen behandeld met AbLec vertoonden een significante vermindering van de tumorverspreiding vergeleken met muizen behandeld met alleen standaard antilichamen. De onderzoekers testten AbLecs met succes met antilichamen gericht op HER2, CD20 en EGFR, wat de veelzijdigheid van de aanpak aantoont.
Wat dit betekent voor de toekomst van de kankerbehandeling
De ontwikkeling van AbLecs betekent een belangrijke stap voorwaarts in de immunotherapie bij kanker. Door een voorheen onderbenut mechanisme van immuunontduiking aan te pakken, zouden deze moleculen nieuwe behandelingsopties kunnen ontsluiten voor patiënten die niet reageren op de huidige therapieën. Het modulaire ontwerp maakt een snelle aanpassing aan verschillende soorten kanker mogelijk, waardoor het een potentieel universeel platform is.
Het team heeft Valora Therapeutics gelanceerd om klinische onderzoeken te versnellen, met als doel binnen de komende twee tot drie jaar te beginnen met testen op mensen. Deze doorbraak suggereert dat het overwinnen van de immuunafweer van kanker binnenkort preciezer, effectiever en toegankelijker kan worden.
