Una nuova ricerca rivela una ragione fondamentale per cui i trattamenti antitumorali non funzionano per tutti i pazienti: i farmaci si accumulano in modo non uniforme all’interno dei tumori, spesso rimanendo intrappolati all’interno di “centri di riciclaggio” cellulari chiamati lisosomi. Questa scoperta spiega perché alcune cellule tumorali ricevono una dose letale di farmaci mentre altre vengono appena colpite, anche quando i pazienti ricevono lo stesso trattamento.
Il problema con gli attuali farmaci antitumorali
I recenti progressi nel trattamento del cancro, compresi farmaci come gli inibitori PARP (utilizzati efficacemente nel cancro ovarico), hanno migliorato i risultati. Tuttavia, un numero significativo di pazienti non risponde a questi farmaci o sviluppa resistenza nel tempo. La chiave non è solo se un farmaco raggiunge un tumore, ma come si diffonde all’interno del tumore e delle singole cellule tumorali.
I ricercatori dell’Imperial College di Londra hanno osservato direttamente questo processo utilizzando fette sottili di veri tumori ovarici umani tenuti in vita in laboratorio. Trattando questi “espianti” con inibitori PARP, hanno potuto monitorare il movimento dei farmaci attraverso il tessuto tumorale.
Mappatura della distribuzione dei farmaci con l’imaging avanzato
Il team ha utilizzato due potenti tecniche per visualizzare l’assorbimento dei farmaci: spettrometria di massa per immagini (per mappare dove si accumulano i farmaci) e trascrittomica spaziale (per misurare l’attività genetica nelle aree ad alto e basso contenuto di farmaci). I risultati hanno mostrato un’enorme variabilità nella distribuzione del farmaco, anche tra pazienti che ricevevano la stessa dose.
“Un aspetto nuovo di questo studio è stato l’uso della spettrometria di massa per misurare e visualizzare direttamente l’assorbimento del farmaco nel tessuto tumorale del paziente. Attraverso la mappatura spaziale delle molecole del farmaco, abbiamo potuto individuare regioni ad alto e basso livello di farmaco e confrontare l’espressione genica, dalla stessa fetta di tessuto, utilizzando la trascrittomica spaziale.” – Dott.ssa Zoe Hall
Lisosomi: serbatoi nascosti di farmaci
La ricerca ha identificato i lisosomi come attori chiave in questa distribuzione non uniforme. Queste strutture cellulari sono progettate per scomporre i rifiuti, ma alcuni inibitori della PARP rimangono intrappolati al loro interno, trasformandoli in serbatoi a lento rilascio.
Ciò significa che alcune cellule tumorali ricevono un’esposizione prolungata al farmaco mentre altre rimangono in gran parte inalterate. Lo studio ha rilevato che questo effetto è più pronunciato con alcuni farmaci (come rucaparib e niraparib) rispetto ad altri (come olaparib).
“Siamo rimasti sorpresi nel vedere un’ampia variabilità nell’accumulo del farmaco a livello di singola cellula. Questa variabilità è stata determinata dall’accumulo di un farmaco nei lisosomi, che agiscono come serbatoi, aumentando l’esposizione delle cellule tumorali ai farmaci, immagazzinando e rilasciando il farmaco quando necessario.” – Dott.ssa Carmen Ramirez Moncayo
Implicazioni per il trattamento personalizzato del cancro
Gli inibitori PARP sono già utilizzati per trattare i tumori delle ovaie, della mammella e della prostata, con studi in corso su altri tipi di cancro. Comprendere come i farmaci vengono immagazzinati all’interno delle cellule potrebbe portare a trattamenti più personalizzati che massimizzano l’efficacia e riducono al minimo la resistenza.
I ricercatori sperano di identificare biomarcatori nel tumore di un paziente che predicono come si distribuiranno i farmaci, consentendo loro di personalizzare la terapia di conseguenza.
La ricerca futura si concentrerà su come interagiscono la somministrazione di farmaci attraverso il flusso sanguigno, la struttura del tumore e l’accumulo lisosomiale nei pazienti reali. Questo è fondamentale perché i tumori nel corpo hanno vasi sanguigni disorganizzati, che potrebbero peggiorare la distribuzione irregolare del farmaco.
Questo studio sottolinea la complessità del trattamento del cancro e la necessità di una medicina di precisione. Affrontando le ragioni alla base del fallimento dei farmaci, gli scienziati possono avvicinarsi a terapie più efficaci per tutti i pazienti.
La ricerca è stata finanziata dal Medical Research Council, dal Cancer Research UK, dall’Integrative Toxicology Training Partnership e dal Victoria’s Secret Global Fund for Women’s Cancers.
