Penelitian baru mengungkap alasan penting mengapa pengobatan kanker tidak berhasil pada setiap pasien: obat terakumulasi secara tidak merata di dalam tumor, sering kali terperangkap di dalam “pusat daur ulang” seluler yang disebut lisosom. Penemuan ini menjelaskan mengapa beberapa sel kanker menerima dosis obat yang mematikan sementara sel lainnya hampir tidak terpengaruh, bahkan ketika pasien menerima pengobatan yang sama.
Masalah Obat Kanker Saat Ini
Kemajuan terkini dalam pengobatan kanker, termasuk obat-obatan seperti penghambat PARP (yang digunakan secara efektif pada kanker ovarium), telah meningkatkan hasil. Namun, sejumlah besar pasien tidak memberikan respons terhadap obat-obatan ini atau mengembangkan resistensi seiring berjalannya waktu. Kuncinya bukan hanya pada apakah suatu obat mencapai tumor, namun bagaimana obat tersebut menyebar di dalam tumor dan sel kanker individu.
Para peneliti di Imperial College London mengamati secara langsung proses ini menggunakan irisan tipis tumor ovarium manusia asli yang disimpan di laboratorium. Dengan memperlakukan “eksplan” ini dengan penghambat PARP, mereka dapat melacak pergerakan obat melalui jaringan tumor yang sebenarnya.
Memetakan Distribusi Obat Dengan Pencitraan Tingkat Lanjut
Tim ini menggunakan dua teknik canggih untuk memvisualisasikan serapan obat: pencitraan spektrometri massa (untuk memetakan di mana obat terakumulasi) dan transkriptomik spasial (untuk mengukur aktivitas gen di area dengan tingkat penggunaan obat yang tinggi dan rendah). Hasilnya menunjukkan variabilitas yang sangat besar dalam distribusi obat, bahkan antar pasien yang menerima dosis yang sama.
“Aspek baru dari penelitian ini adalah penggunaan pencitraan spektrometri massa untuk secara langsung mengukur dan memvisualisasikan serapan obat dalam jaringan tumor pasien. Melalui pemetaan spasial molekul obat, kita dapat menentukan daerah dengan obat tinggi dan rendah serta membandingkan ekspresi gen, dari potongan jaringan yang sama, menggunakan transkriptomik spasial.” – Dr
Lisosom: Reservoir Obat Tersembunyi
Penelitian ini mengidentifikasi lisosom sebagai pemain kunci dalam distribusi yang tidak merata ini. Struktur seluler ini dirancang untuk memecah limbah, namun beberapa penghambat PARP terperangkap di dalamnya, mengubahnya menjadi reservoir yang pelepasannya lambat.
Ini berarti bahwa beberapa sel kanker menerima paparan obat dalam waktu lama sementara sebagian besar sel kanker lainnya tidak terpengaruh. Studi tersebut menemukan efek ini lebih terasa pada obat-obatan tertentu (seperti rucaparib dan niraparib) dibandingkan obat lain (seperti olaparib).
“Kami terkejut melihat variabilitas besar dalam akumulasi obat pada tingkat sel tunggal. Variabilitas ini didorong oleh penumpukan obat di lisosom, yang bertindak sebagai reservoir, meningkatkan paparan sel kanker terhadap obat, dengan menyimpan dan melepaskan obat saat dibutuhkan.” – Dr
Implikasi terhadap Pengobatan Kanker yang Dipersonalisasi
Penghambat PARP telah digunakan untuk mengobati kanker ovarium, payudara, dan prostat, dengan uji coba yang sedang berlangsung pada jenis kanker lainnya. Memahami bagaimana obat disimpan di dalam sel dapat menghasilkan perawatan yang lebih personal yang memaksimalkan efektivitas dan meminimalkan resistensi.
Para peneliti berharap dapat mengidentifikasi biomarker pada tumor pasien yang dapat memprediksi bagaimana obat akan didistribusikan, sehingga memungkinkan mereka untuk menyesuaikan terapi yang sesuai.
Penelitian di masa depan akan fokus pada bagaimana pemberian obat melalui aliran darah, struktur tumor, dan penyimpanan lisosom berinteraksi pada pasien sebenarnya. Hal ini penting karena tumor di dalam tubuh memiliki pembuluh darah yang tidak teratur, sehingga dapat memperburuk distribusi obat yang tidak merata.
Studi ini menggarisbawahi kompleksitas pengobatan kanker dan kebutuhan akan pengobatan yang presisi. Dengan mengatasi alasan mendasar mengapa obat gagal, para ilmuwan dapat mendekati terapi yang lebih efektif untuk semua pasien.
Penelitian ini didanai oleh Medical Research Council, Cancer Research UK, Integrative Toxicology Training Partnership, dan Victoria’s Secret Global Fund for Women’s Cancers.
