Nový výzkum odhaluje kritický důvod, proč léčba rakoviny nefunguje u všech pacientů: Léky se hromadí nerovnoměrně uvnitř nádorů a často uvíznou v buněčných „recyklačních centrech“ zvaných lysozomy. Tento objev vysvětluje, proč některé rakovinné buňky dostanou smrtelnou dávku léku, zatímco jiné jsou sotva ovlivněny, i když pacienti dostávají stejnou léčbu.
Problém moderních protirakovinných léků
Nedávné pokroky v léčbě rakoviny, včetně léků, jako jsou inhibitory PARP (účinně používané u rakoviny vaječníků), zlepšily výsledky. Značný počet pacientů však na tyto léky buď nereaguje, nebo si časem vytvoří rezistenci. Klíčovou otázkou není pouze zda se lék dostane do nádoru, ale jak se šíří v nádoru a jednotlivých rakovinných buňkách.
Vědci z Imperial College London tento proces pozorovali přímo pomocí tenkých řezů skutečných lidských ovariálních nádorů uchovaných zaživa v laboratoři. Ošetřením těchto „explantátů“ inhibitory PARP byli schopni sledovat pohyb léků skutečnou nádorovou tkání.
Mapování distribuce léků pomocí pokročilého zobrazování
Tým použil dvě výkonné techniky k vizualizaci vychytávání léků: hmotnostní spektrometrické zobrazování (k identifikaci, kde se léky hromadí) a prostorovou transkriptomiku (k měření genové aktivity v oblastech bohatých na léky a chudých na léky). Výsledky ukázaly obrovskou variabilitu v distribuci léčiv, a to i mezi pacienty, kteří dostávali stejnou dávku.
“Novým aspektem této studie bylo použití zobrazování pomocí hmotnostní spektrometrie k přímému měření a vizualizaci vychytávání léčiva v nádorové tkáni pacienta. Prostorovým mapováním molekul léčiva jsme mohli určit oblasti s vysokým a nízkým obsahem léčiva a porovnat genovou expresi ze stejné části tkáně pomocí prostorové transkriptomiky.” – Dr. Zoe Hallová
Lysozomy: Skryté rezervoáry léků
Studie identifikovala lysozomy jako klíčové hráče v této nerovnoměrné distribuci. Tyto buněčné struktury jsou navrženy tak, aby rozkládaly odpad, ale některé inhibitory PARP v nich uvíznou a promění je v rezervoáry s pomalým uvolňováním.
To znamená, že některé rakovinné buňky jsou dlouhodobě vystaveny léku, zatímco jiné zůstávají z velké části nedotčeny. Studie zjistila, že tento účinek byl větší u některých léků (jako je rucaparib a niraparib) než u jiných (jako je olaparib).
“Překvapilo nás, že jsme viděli velkou variabilitu v akumulaci léčiva na úrovni jednotlivých buněk. Tato variabilita byla způsobena akumulací léčiv v lysozomech, které fungují jako rezervoáry, zvyšující expozici léčivu rakovinným buňkám tím, že v případě potřeby léčivo uchovává a uvolňuje.” – Dr. Carmen Ramirez Moncaya
Důsledky pro personalizovanou léčbu rakoviny
Inhibitory PARP se již používají k léčbě rakoviny vaječníků, prsu a prostaty, přičemž pokračují studie u jiných typů rakoviny. Pochopení toho, jak jsou léky uloženy uvnitř buněk, by mohlo vést k personalizovanější léčbě, která maximalizuje účinnost a minimalizuje rezistenci.
Vědci doufají, že v nádoru pacienta identifikují biomarkery, které předpovídají, jak budou léky distribuovány, což jim umožní odpovídajícím způsobem přizpůsobit terapii.
Budoucí studie se zaměří na to, jak interaguje podávání léků krevním řečištěm, struktura nádoru a lysozomální úložiště u skutečných pacientů. To je kritické, protože nádory v těle mají ucpané krevní cévy, což může zhoršit nerovnoměrnou distribuci léků.
Tato studie zdůrazňuje složitost léčby rakoviny a potřebu přesné medicíny. Řešením hlavních důvodů, proč léky nefungují, se vědci mohou přiblížit účinnější léčbě pro všechny pacienty.
Studii financovaly Medical Research Council, Cancer Research UK, Integrative Toxicology Training Partnership a Victoria’s Secret Global Women’s Cancer Fund.
